Benzodiazepiner: Fakta og Risici

Benzodiazepiner, ofte kaldet "benzos", udgør en klasse af lægemidler, der primært virker som centralnervesystemets depressiva. Dette betyder, at de nedsætter aktiviteten i hjernen og kroppen ved at påvirke kommunikationen mellem nerverne. Deres beroligende effekter har gjort dem nyttige i behandlingen af en række tilstande, men de medfører også betydelige risici, især ved længere tids brug eller misbrug. Historien om benzodiazepiner begyndte i 1955 med opdagelsen af chlordiazepoxid (Librium), efterfulgt af diazepam (Valium) i 1963. De blev hurtigt populære og var i 1977 de mest ordinerede lægemidler globalt.

Kemisk set er benzodiazepiner defineret ved en kernestruktur, der er en sammensmeltning af en benzenring og en diazepinring. Denne specifikke struktur giver dem deres farmakologiske egenskaber. Deres primære virkningsmekanisme involverer forstærkning af effekten af neurotransmitteren gamma-aminobutyric acid (GABA) ved GABA A-receptoren. GABA er kroppens vigtigste hæmmende neurotransmitter, og ved at øge dens effekt nedsætter benzodiazepiner neuronernes excitabilitet. Dette resulterer i de velkendte effekter: beroligende (sedative), søvnfremkaldende (hypnotiske), angstdæmpende (anxiolytiske), krampestillende (antikonvulsive) og muskelafslappende egenskaber. Ved høje doser kan mange korttidsvirkende benzodiazepiner også forårsage hukommelsestab for begivenheder, der sker efter indtagelse (anterograd amnesi), og dissociation.

Medicinske Anvendelser

Benzodiazepiner er effektive til kortvarig behandling af en række medicinske tilstande. De betragtes generelt som sikre og effektive ved kortvarig brug på to til fire uger, men deres langsigtede anvendelse er kontroversiel på grund af risikoen for afhængighed og andre bivirkninger.

• Angstlidelser: De er effektive til hurtig lindring af angst, herunder panikangst og generaliseret angst (GAD). Deres hurtige virkning er en fordel, især ved akutte anfald. Dog anbefaler mange retningslinjer, at de kun bruges kortvarigt mod angst, da antidepressiva og psykoterapi ofte foretrækkes som førstelinjebehandling på lang sigt. Den amerikanske Psykiatriske Forening (APA) har dog bemærket, at stabil dosering af benzodiazepiner kan bevare effekten over flere år hos nogle patienter med panikangst, selvom bekymringer om tolerance og afhængighed eksisterer. NICE i Storbritannien anbefaler derimod ikke brug ud over 2-4 uger på grund af hurtig udvikling af tolerance og fysisk afhængighed.
• Søvnløshed: Kort- og mellemlangtidsvirkende benzodiazepiner kan være nyttige til kortvarig behandling af søvnløshed. De forkorter indsovningstiden og forlænger den samlede søvntid. Dog forringer de søvnkvaliteten ved at øge let søvn og mindske dyb søvn. Risikoen for tolerance, rebound-søvnløshed (søvnløshed, der er værre end før behandlingen, når medicinen stoppes) og afhængighed begrænser deres langsigtede anvendelse. Efter introduktionen af nonbenzodiazepiner (z-lægemidler) er disse blevet mere almindelige til behandling af søvnløshed, selvom deres fordele frem for korttidsvirkende benzodiazepiner stadig diskuteres. Ældre voksne bør undgå benzodiazepiner mod søvnløshed, medmindre andre behandlinger har fejlet, på grund af øget risiko for fald og kognitive problemer.
• Kramper: Hurtigtvirkende benzodiazepiner er potent antikonvulsiva og bruges som førstelinjebehandling ved langvarige krampeanfald (status epilepticus). Intravenøs administration af lorazepam, diazepam eller clonazepam er almindelig på hospitaler, mens rektal diazepam eller buccal midazolam bruges i hjemmet. Selvom de oprindeligt blev brugt bredt mod epilepsi, er tolerance og døsighed problemer ved fortsat brug, og de er sjældent førstelinjevalg for langvarig epilepsibehandling i dag. Clobazam og clonazepam bruges dog stadig som andelinjevalg for mange former for epilepsi.
• Alkoholabstinenser: Benzodiazepiner er det foretrukne valg til håndtering af alkoholabstinenssyndrom, især for at forebygge farlige komplikationer som kramper og delirium tremens. Længere virkende benzodiazepiner som chlordiazepoxid og diazepam foretrækkes ofte, da de gør afgiftningen mere tålelig og mindsker risikoen for alvorlige abstinenseffekter. Oxazepam og lorazepam bruges hos patienter med risiko for ophobning af lægemidlet, som ældre eller personer med leversygdomme.
• Andre indikationer: De kan også bruges mod akut agitation, akatisi, som supplement ved bipolar lidelse eller mani, katatoni, kvalme og opkastning ved kemoterapi (selvom begrænset evidens), som supplement ved depression eller psykoser (kortvarigt), muskelkramper, som præmedicinering før medicinske eller dentale procedurer, ved Tourettes syndrom og ved svimmelhed (vertigo).

Risici og Bivirkninger

Brug af benzodiazepiner er ikke uden risiko. De mest almindelige bivirkninger skyldes deres sløvende og muskelafslappende effekter og inkluderer døsighed, svimmelhed, nedsat årvågenhed og koncentration samt manglende koordination. Sidstnævnte kan føre til fald og skader, især hos ældre. Nedsat libido og rejsningsproblemer er også almindelige. Depression og disinhibition (at gøre risikable ting uden fuld bevidsthed) kan forekomme. Ved intravenøs brug kan lavt blodtryk og undertrykt vejrtrækning (hypoventilation) ses. Mindre almindelige bivirkninger er kvalme, ændret appetit, sløret syn, forvirring, eufori, depersonalisation og mareridt.

Langvarig brug kan medføre kognitive svækkelser samt affektive og adfærdsmæssige problemer. Dette kan omfatte vanskeligheder med konstruktiv tænkning, tab af sexlyst, agorafobi, social fobi, stigende angst og depression, tab af interesse for fritidsaktiviteter og en manglende evne til at opleve eller udtrykke følelser. Det er dog ikke alle, der oplever problemer ved langvarig brug. En undersøgelse fra 2020 fandt en øget risiko for dødelighed af alle årsager blandt personer under 65 år, der brugte benzodiazepiner langvarigt, en risiko der steg yderligere ved samtidig brug af opioider.

Sammenlignet med andre beroligende midler er hospitalsbesøg, der involverer benzodiazepiner, forbundet med 66% større sandsynlighed for et alvorligt negativt sundhedsresultat (indlæggelse, overførsel, død). FDA har i 2020 krævet, at advarsler om risiko for misbrug, afhængighed, fysisk afhængighed og abstinenssymptomer opdateres på alle benzodiazepiner.

• Kognitive effekter: Kortvarig brug påvirker hukommelsen negativt, især evnen til at danne nye minder (anterograd amnesi). Effekten af langvarig brug på kognitionen er omdiskuteret. En meta-analyse fra 2004 fandt moderate til store negative effekter på alle områder af kognitionen ved langvarig brug, især visuospatial hukommelse. Andre rapporterede svækkelser omfattede nedsat IQ, visiomotorisk koordination, informationsbehandling, verbal indlæring og koncentration. Dog var mange studiedeltagere fra abstinensklinikker, og samtidig brug af andre stoffer eller psykiatriske lidelser var ikke altid klart defineret.
• Paradoksale effekter: Sjældent kan paradoksale reaktioner forekomme, såsom øgede kramper hos epileptikere, aggression, vold, impulsivitet, irritabilitet og suicidal adfærd. Disse reaktioner menes at skyldes disinhibition og tab af kontrol over socialt uacceptabel adfærd. De er sjældne i den generelle befolkning (under 1%) men ses hyppigere hos misbrugere, personer med borderline personlighedsforstyrrelse, børn og patienter på høje doser. Impulskontrolproblemer er en vigtig risikofaktor.
• Langvarig forværring af psykiatriske symptomer: Selvom benzodiazepiner kan give kortvarige fordele mod angst og søvnproblemer, kan langvarig brug (over 2-4 uger) faktisk forværre de symptomer, de skulle behandle. Dette kan skyldes forværring af kognitive problemer, forårsage eller forværre depression og suicidalitet, forstyrre søvnarkitekturen ved at hæmme dyb søvn, eller at abstinenssymptomer mellem doser efterligner eller forværrer underliggende lidelser. De kan også hæmme fordelene ved psykoterapi ved at forstyrre hukommelseskonsolidering og reducere frygtdæmpning. Angst, søvnløshed og irritabilitet kan midlertidigt forværres under abstinens, men symptomerne efter ophør er ofte mindre alvorlige end under behandling.

Afhængighed og Abstinenser

Tolerance og fysisk afhængighed er betydelige risici ved kronisk brug af benzodiazepiner. Tolerance udvikler sig med forskellig hastighed og grad for de forskellige effekter. Tolerance over for de sløvende og krampestillende effekter udvikler sig relativt hurtigt (dage til uger/måneder), mens tolerance over for de angstdæmpende effekter er mere omdiskuteret; nogle kilder angiver, at anxiolytisk tolerance ikke udvikler sig, mens andre finder begrænset evidens for fortsat effekt ud over 4-6 måneder, og at afhængighedsfænomener er almindelige. Mange patienter rapporterer tolerance og forværret angst under langvarig brug. Tolerance over for de hypnotiske (søvnfremkaldende) effekter kan udvikle sig inden for dage til uger, hvilket gør benzodiazepiner usandsynligt effektive som langvarig behandling af søvnproblemer.

Abrupt seponering (stop) eller hurtig dosisreduktion, selv efter en forholdsvis kort behandlingsperiode (to til fire uger), kan resultere i abstinenssymptomer. Rebound-symptomer er en tilbagevenden af de behandlede symptomer, men forværret. Abstinenser er nye symptomer, der opstår, når benzodiazepinet stoppes, og de er et hovedtegn på fysisk afhængighed.

De hyppigste abstinenssymptomer er søvnløshed, maveproblemer, rysten, agitation, frygt og muskelspasmer. Mindre hyppige effekter inkluderer irritabilitet, sveden, depersonalisation, derealisation, overfølsomhed over for stimuli, depression, suicidal adfærd, psykose, krampeanfald og delirium tremens. Alvorlige symptomer opstår typisk som følge af abrupt eller for hurtig seponering. Abrupt seponering kan være farligt og føre til excitotoksicitet, der kan skade nerveceller.

En gradvis reduktion af dosis anbefales stærkt. Symptomer kan også opstå under en gradvis reduktion, men er typisk mindre alvorlige og kan vare ved som en del af et forlænget abstinenssyndrom i måneder efter seponering. Cirka 10% oplever et mærkbart forlænget syndrom, der kan vare et år eller længere, men symptomerne aftager gradvist over tid. En gradvis seponering, der er tilpasset individet, eventuelt med psykologisk støtte, er den mest effektive måde at håndtere abstinenser på. Tiden det tager at seponere kan variere fra fire uger til flere år; et mål på mindre end seks måneder er foreslået, men et år eller mere kan være nødvendigt afhængigt af faktorer som dosis, type benzodiazepin, årsag til ordination, livsstil, personlighed, stress og tilgængelig støtte.

Abstinensbehandling håndteres bedst ved at overføre patienten til en ækvivalent dosis af diazepam, da det har den længste halveringstid af alle benzodiazepiner, metaboliseres til langvarige aktive metabolitter og findes i lavdosis tabletter, der kan deles, samt i flydende form. Chlordiazepoxid er et alternativ. Nonbenzodiazepiner og alkohol bør undgås under abstinensbehandling, da de er krydstolerante med benzodiazepiner og kan skabe afhængighed. Fluorquinolon-baserede antibiotika bør også undgås, da de kan forværre abstinenssymptomer. Antipsykotika anbefales generelt ikke til abstinensbehandling, især ikke dem der sænker krampetærsklen.

Seponering af benzodiazepiner efter langvarig brug er gavnligt for de fleste og fører generelt til forbedret fysisk og mental sundhed, især hos ældre.

Potens og Nye Benzodiazepiner

Spørgsmålet om, hvad der er det stærkeste benzodiazepin, er komplekst, da "styrke" kan referere til forskellige egenskaber som potens (effekt ved en given dosis), virkningsvarighed eller den maksimale effekt, der kan opnås. Den traditionelle forståelse af potens refererer til mængden af stof, der kræves for at opnå en given effekt. For eksempel kræver et meget potent benzodiazepin som alprazolam eller clonazepam en lavere dosis end et mindre potent som diazepam for at opnå en lignende effekt. Dette betyder dog ikke nødvendigvis, at de kan opnå en større maksimal effekt.

For nylig er der opstået en ny kategori af stoffer kaldet nye benzodiazepiner (novel benzodiazepines), der ikke er godkendt som lægemidler. Disse stoffer producerer lignende effekter som receptpligtige benzodiazepiner, men er ofte mere potente og uforudsigelige. Eksempler på sådanne stoffer, der er blevet fundet i cirkulerende tabletter, inkluderer bromazolam, clonazolam, etizolam, flualprazolam og flubromazepam. Disse tabletter er ikke farmaceutiske produkter og indeholder ikke alprazolam, som er den aktive ingrediens i f.eks. Xanax.

Det er vigtigt at bemærke, at tilstedeværelsen af flere, interagerende nye benzodiazepiner i én tablet betyder, at uønskede effekter er mere sandsynlige. Det er usædvanligt at finde fem forskellige benzodiazepiner i én tablet. Specifikt nævnes clonazolam, flualprazolam og flubromazepam i den medfølgende information for at have stærkere effekter i små mængder og en længere virkningsvarighed end andre benzodiazepiner i den specifikke kontekst af de fundne, ulovlige tabletter. Dette indikerer en højere potens for disse specifikke nye benzodiazepiner sammenlignet med de mere almindelige. Dog kan man baseret på den foreliggende information ikke entydigt fastslå, hvilket benzodiazepin, receptpligtigt eller nyt, der absolut er det "stærkeste" nogensinde, da potens kan afhænge af den specifikke effekt, der måles, og den individuelle reaktion.

Faren ved disse nye benzodiazepiner ligger i deres uforudsigelighed, potentielt højere potens og ofte ukendte dosering, især når de sælges som forfalskede versioner af receptpligtige lægemidler. Selv personer, der er vant til receptpligtige benzodiazepiner, kan opleve uventede og alvorlige effekter ved indtagelse af små mængder af disse nye stoffer, hvilket kan kræve akut lægehjælp.

Overdosis og Interaktioner

Selvom benzodiazepiner alene er langt sikrere ved overdosis end de tidligere barbiturater, kan de stadig forårsage alvorlige problemer. Alene forårsager de sjældent livstruende komplikationer, men kombination med andre centralnervesystemets depressiva som alkohol, opioider eller tricykliske antidepressiva øger giftigheden markant og kan føre til farlig vejrtrækningsdepression og død. Ældre er mere følsomme over for bivirkninger og forgiftning kan forekomme selv ved langvarig brug af terapeutiske doser. De forskellige benzodiazepiner varierer i giftighed; temazepam synes mest giftigt ved overdosis og i kombination med andre stoffer.

Symptomer på en benzodiazepinoverdosis kan omfatte døsighed, sløret tale, nystagmus (ufrivillige øjenbevægelser), lavt blodtryk, ataksi (manglende koordination), koma, vejrtrækningsdepression og hjertestop. En modgift, flumazenil, findes, men dens brug er kontroversiel ved overdosis på grund af risikoen for gen-sløvhed og kramper, især hos patienter, der har brugt benzodiazepiner langvarigt eller har indtaget stoffer, der sænker krampetærsklen.

Benzodiazepiner metaboliseres hovedsageligt i leveren via cytochrom P450 (CYP450) enzymer, hvilket betyder, at de kan interagere med mange andre lægemidler, der påvirker disse enzymer. Nogle benzodiazepiner, som lorazepam, oxazepam og temazepam, metaboliseres via glucuronidering og har generelt færre lægemiddelinteraktioner. Lægemidler, der hæmmer CYP450, kan nedsætte eliminationen af benzodiazepiner og øge risikoen for ophobning og bivirkninger. Lægemidler, der inducerer CYP450, kan derimod accelerere eliminationen og mindske effekten. Som nævnt er den farligste interaktion kombinationen med alkohol, opioider eller andre CNS-depressiva, som potentierer den hæmmende effekt og øger risikoen for livstruende vejrtrækningsdepression.

Kontroversielle Forbindelser

Ud over de velkendte risici for psykomotorisk svækkelse, der fører til fald og ulykker, har forskning i de seneste årtier rejst spørgsmål om mulige forbindelser mellem langvarig brug af benzodiazepiner (og Z-lægemidler) og andre, endnu ikke endeligt beviste, negative effekter. Disse inkluderer en øget risiko for demens (især Alzheimers), visse former for kræft, infektioner (f.eks. lungebetændelse), pancreatitis og forværring af luftvejssygdomme. Selvom nogle observationsstudier har fundet statistiske sammenhænge, er evidensen ofte begrænset, og der er behov for mere forskning for at be- eller afkræfte disse kontroversielle associationer.

Juridisk Status og Rekreativ Brug

Benzodiazepiner er kontrollerede stoffer i de fleste lande på grund af deres potentiale for misbrug og afhængighed. Den juridiske status varierer internationalt. I USA er de fleste Schedule IV stoffer, men nogle nye nye benzodiazepiner er placeret i Schedule I. I Canada er de Schedule IV. I Storbritannien er de Class C kontrollerede stoffer. Internationalt er de fleste Schedule IV under Konventionen om Psykotrope Stoffer, undtagen flunitrazepam (Schedule III).

Benzodiazepiner bruges ofte rekreativt, især af personer der bruger flere stoffer (polydrug users). Dødeligheden er højere blandt polydrug users, der også bruger benzodiazepiner. Brug sammen med alkohol øger risikoen for blackouts, risikabel adfærd, kramper og overdosis markant. Fysisk og psykologisk afhængighed kan udvikle sig hurtigt, og abstinenssyndromet kan være alvorligt. Temazepam er anekdotisk betragtet som et af de mest psykologisk vanedannende benzodiazepiner og har i visse områder haft epidemiske proportioner af misbrug, hvilket har ført til strengere kontrol. Intravenøst eller intranasalt misbrug forekommer også med yderligere sundhedsrisici.

Benzodiazepiner i Dyrlægepraksis

Benzodiazepiner har også en vigtig rolle i dyrlægepraksis. De bruges til behandling af kramper, status epilepticus og tetanus samt som vedligeholdelsesbehandling ved epilepsi, især hos katte. De anvendes bredt hos både små og store dyr (herunder heste, svin, kvæg samt eksotiske og vilde dyr) for deres angstdæmpende og beroligende effekter, som præmedicinering før kirurgi, til induktion af anæstesi og som supplement til anæstesi.

Oversigt over Halveringstidskategorier

Benzodiazepiner kan groft inddeles i tre grupper baseret på deres eliminationshalveringstid, altså den tid det tager for kroppen at eliminere halvdelen af dosis. Nogle har også langvarige aktive metabolitter, som bidrager til deres samlede virkningsvarighed.

Ofte Stillede Spørgsmål

• Er benzodiazepiner sikre at bruge i lang tid? Generelt anses de kun for sikre og effektive ved kortvarig brug (2-4 uger). Langvarig brug er forbundet med risiko for tolerance, afhængighed, abstinenser og potentielle langvarige bivirkninger på kognition og mental sundhed.
• Hvad sker der, hvis jeg blander benzodiazepiner med alkohol eller opioider? Kombinationen er ekstremt farlig og øger risikoen for alvorlig vejrtrækningsdepression, koma og død markant. Dette skyldes, at alle disse stoffer virker hæmmende på centralnervesystemet.
• Kan jeg stoppe med at tage benzodiazepiner pludseligt? Abrupt stop frarådes kraftigt, især efter regelmæssig brug, da det kan føre til alvorlige og potentielt farlige abstinenssymptomer, herunder krampeanfald og delirium tremens. En gradvis, lægeovervåget nedtrapning er nødvendig.
• Hvad er "nye benzodiazepiner"? Dette er stoffer, der kemisk ligner benzodiazepiner, men som ikke er godkendt som lægemidler. De kan være mere potente og uforudsigelige end receptpligtige benzodiazepiner og udgør en betydelig risiko, især når de sælges på det sorte marked som forfalskede piller.
• Kan benzodiazepiner påvirke min hukommelse eller tænkning? Ja, især kortvarig brug kan forårsage hukommelsestab (amnesi). Effekten af langvarig brug på kognitionen er mere kompleks og omdiskuteret, men nogle studier tyder på, at det kan føre til vedvarende svækkelser.

Som konklusion er benzodiazepiner en klasse af lægemidler med betydelige medicinske anvendelser, men også alvorlige risici, primært relateret til afhængighed, abstinenser og bivirkninger ved længere tids brug. Forståelse af disse risici, især faren ved ukontrollerede nye benzodiazepiner og kombination med andre stoffer, er afgørende for sikker brug.

Kunne du lide 'Benzodiazepiner: Fakta og Risici'? Så tag et kig på flere artikler i kategorien Læsning.